A los servicios de urgencias de todo el mundo acuden pacientes con c谩nceres en fase avanzada no diagnosticados. Esos tumores han pasado inadvertidos durante mucho tiempo porque las personas no encajan en el perfil t铆pico del paciente con c谩ncer: son j贸venes, gozan de aparente buena salud y no tienen antecedentes familiares de la enfermedad. De modo preocupante, su n煤mero no deja de aumentar. Se ha documentado una mayor incidencia del c谩ncer de aparici贸n temprana (como se denomina el diagn贸stico en adultos menores de 50 a帽os) en m谩s de una docena de tipos de c谩ncer; entre ellos, los de mama, intestino, pulm贸n, ovario y p谩ncreas.
Las cifras del c谩ncer de colorrectal, el tercer tipo m谩s com煤n en todo el mundo, aumentan con especial rapidez. En comparaci贸n con los estadounidenses nacidos alrededor de 1950, las proyecciones indican que los nacidos alrededor de 1990 tienen el doble de probabilidades de desarrollar c谩ncer de colon al cumplir los 50 a帽os, y cuatro veces m谩s probabilidades de desarrollar c谩ncer rectal. La tendencia parece estar empeorando, ya que cada generaci贸n presenta un riesgo mayor que la anterior. Se han observado patrones similares en al menos otros 27 pa铆ses. Las causas son dif铆ciles de determinar. Los estudios observacionales que relacionan el c谩ncer colorrectal con diversos factores no hereditarios (como la obesidad, el consumo de alcohol y la falta de actividad f铆sica) no han descubierto nada exclusivo de los casos de aparici贸n temprana.
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Los nuevos m茅todos gen贸micos podr铆an cambiar la situaci贸n, puesto que permiten a los cient铆ficos identificar lo que se conoce como firmas mutacionales, cambios caracter铆sticos inducidos en el genoma de una c茅lula por influencias externas espec铆ficas. El tabaco, por ejemplo, tiene algunas de esas firmas; y tambi茅n la radiaci贸n ultravioleta. Si la misma mutaci贸n, provocada de la misma manera, se produce en un n煤mero suficiente de personas con c谩ncer de aparici贸n temprana, resulta posible sostener que se ha identificado al culpable. Un art铆culo publicado en Nature el 23 de abril apunta precisamente a ese avance; a saber, que la exposici贸n a una bacteria intestinal com煤n en la primera infancia puede contribuir al c谩ncer colorrectal prematuro.
Para llegar a semejante conclusi贸n, los investigadores, una colaboraci贸n internacional dirigida por cient铆ficos de la Universidad de California en San Diego, analizaron los genomas de 981 tumores de c谩ncer colorrectal de 11 pa铆ses. Una de las firmas mutacionales m谩s comunes encontradas (sobre todo, en pacientes j贸venes) fue la de la colibactina, una toxina liberada por varias bacterias; entre ellas, una cepa muy extendida de Escherichia coli. Se hall贸 en m谩s del 50% de los tumores de pacientes menores de 40 a帽os, pero en menos del 20% de los mayores de 60.
Una dieta occidental, con carnes rojas, puede estar entre los motivos听
La secuenciaci贸n de las mutaciones revel贸 otra sorpresa: el da帽o causado por la colibactina se produc铆a en las primeras etapas del desarrollo del tumor, y en el gen espec铆fico cuya alteraci贸n desencadena el c谩ncer colorrectal. Los cient铆ficos tambi茅n descubrieron que esas mutaciones sol铆an aparecer en los primeros diez a帽os de vida.
Al analizar las muestras de heces infantiles de unos 20 pa铆ses que hab铆an sido recogidas para un estudio anterior, los investigadores descubrieron que las de los pa铆ses con mayores tasas de c谩ncer de aparici贸n temprana eran m谩s propensas a contener la cepa de E. coli productora de colibactina. A煤n no est谩 claro por qu茅 ocurre eso, aunque algunos investigadores sospechan que el aumento del uso de antibi贸ticos y de los partos por ces谩rea puede alterar lo suficiente el microbioma de los ni帽os para permitir el arraigo de esa cepa de E. coli. A otros les preocupan los probi贸ticos contenidos en esa bacteria, algunos de los cuales se utilizan actualmente para tratar la diarrea.
La transformaci贸n de una 煤nica mutaci贸n cancer铆gena en un c谩ncer desarrollado suele llevar a帽os o d茅cadas
La transformaci贸n de una 煤nica mutaci贸n cancer铆gena en un c谩ncer desarrollado suele llevar a帽os o d茅cadas. Por lo general, se inicia en la mediana edad, cuando empiezan a acumularse mutaciones de todo tipo. Sin embargo, las mutaciones tempranas de la colibactina siguen un guion diferente. 鈥淪i se recibe el primer impacto de un factor desencadenante del c谩ncer a los cinco a帽os, la consecuencia es un adelanto de entre 20 y 30 a帽os en el desarrollo de un c谩ncer colorrectal鈥�, afirma Ludmil Alexandrov, de la Universidad de California en San Diego, uno de los autores del estudio. Alberto Bardelli, de la Universidad de Tur铆n, que no ha participado en el estudio, afirma que el efecto sobre el riesgo de c谩ncer de una persona es similar a una predisposici贸n gen茅tica hereditaria a la enfermedad.
Quiz谩s sea demasiado pronto para culpar 煤nicamente a la colibactina. Los investigadores han encontrado otras dos firmas mutacionales que afectan a genes relacionados con el c谩ncer y que tambi茅n est谩n m谩s extendidas en pacientes j贸venes. Mientras que el 50% ten铆a la firma de la colibactina, entre el 70% y el 80% presentaba alguna combinaci贸n de las tres. Alexandrov y sus colegas esperan ahora identificar las causas de esas dos nuevas firmas, aunque ser谩 necesario seguir investigando para determinar sus contribuciones individuales.
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Hay otros detalles que desentra帽ar. Aproximadamente un tercio de los adultos sanos son portadores de E. coli productora de colibactina; de ellos, s贸lo una peque帽a fracci贸n desarrolla c谩ncer colorrectal. Un estudio con animales publicado en marzo en Nature Microbiology revel贸 que esas bacterias prosperaban en ratones alimentados con una dieta baja en carbohidratos y fibra soluble; esos ratones tambi茅n presentaban m谩s da帽os por colibactina en el ADN de las c茅lulas del colon que los ratones alimentados con otras dietas. Da la impresi贸n de que la falta de fibra, que nutre a diversas bacterias intestinales beneficiosas, debilita la barrera de la mucosa protectora del colon. Cuando dichas bacterias carecen de alimento, se ven superadas por las bacterias pat贸genas que destruyen la capa protectora, lo cual expone las c茅lulas del colon a la colibactina.
Otro tipo de estudio, realizado por un grupo dirigido por Shuji Ogino de la Universidad Harvard y publicado en 2022, apuntaba en la misma direcci贸n: en una cohorte de profesionales de la salud seguidos a lo largo del tiempo, una mayor adherencia a una dieta de estilo occidental (rica en carnes rojas y procesadas, az煤car y cereales refinados y baja en fibra) se asoci贸 con tumores colorrectales que conten铆an mayores cantidades de E. coli productora de colibactina. Es posible tambi茅n la influencia de otros factores. Varios grupos de investigaci贸n est谩n estudiando el papel de los micropl谩sticos, cuya exposici贸n ha aumentado en las 煤ltimas d茅cadas, en el debilitamiento de la barrera protectora del colon.
La identificaci贸n de un mecanismo para el c谩ncer de aparici贸n temprana tambi茅n abre la posibilidad de un tratamiento
La identificaci贸n de un mecanismo para el c谩ncer de aparici贸n temprana tambi茅n abre la posibilidad de un tratamiento. Se est谩n explorando tres v铆as principales: f谩rmacos que inhiben los efectos de E. coli; probi贸ticos que ayudan a las bacterias beneficiosas del intestino a competir con ella; y virus que infectan bacterias, conocidos como fagos. Aunque prometedora, esas investigaciones s贸lo se han llevado a cabo hasta ahora en cultivos celulares o animales de laboratorio, por lo que los posibles tratamientos no estar谩n disponibles a corto plazo.
Entender los riesgos y beneficios del tratamiento (especialmente, en ni帽os) tambi茅n llevar谩 tiempo. Con este fin, el equipo de Alexandrov est谩 analizando muestras de heces infantiles de una veintena de pa铆ses para averiguar la frecuencia con que la bacteria induce las preocupantes mutaciones en quienes la portan. Tambi茅n esperan desarrollar en un plazo de cinco a帽os pruebas capaces de detectar en las heces mutaciones inducidas por la colibactina. En teor铆a, los m茅dicos podr铆an entonces identificar gracias a ellas a las personas que se beneficiar铆an de una vigilancia m谩s estrecha y una intervenci贸n temprana con las t茅cnicas existentes. Cuanto antes est茅n disponibles, mejor.
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Traducci贸n: Juan Gabriel L贸pez Guix